發(fā)布日期：2017-02-24

新聞事件

今天Argos腎癌疫苗rocapuldencel-T與靶向療法Sutent組合的一個(gè)三期臨床試驗(yàn)因療效無望超過Sutent被外部專家組建議提前終止。此前該技術(shù)已經(jīng)在艾滋病臨床試驗(yàn)失敗，所以今天重蹈覆轍令很多人質(zhì)疑這個(gè)技術(shù)的可行性。同一天另一家免疫療法公司Agenus的多型性神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤（GBMs）疫苗Prophage G-200與貝伐單抗組合的一個(gè)二期臨床未能超過貝伐單抗，該試驗(yàn)也被提前終止。Argos、 Agenus股票分別下滑66%、16%。

藥源解析

腫瘤疫苗開發(fā)進(jìn)展緩慢。去年Aduro的李斯特細(xì)菌平臺(tái)因有病人感染李斯特菌而被FDA叫停，GVAX/CRX-207組合也在胰腺癌失敗。Celldex的Rintega在一個(gè)GBM三期臨床因未能改善總生存期而提前終止。Rocapuldencel-T是一個(gè)抗原提呈細(xì)胞（APC）技術(shù)。該技術(shù)要從患者腫瘤樣品中選擇一些所謂新抗原、即腫瘤特有而正常細(xì)胞沒有的抗原。這些抗原的mRNA在體外進(jìn)入患者的APC中表達(dá)新抗原，然后把這些洗過腦的APC回輸給患者，想法是這些APC能在體內(nèi)激活針對(duì)腫瘤新抗原的T細(xì)胞，從而殺死腫瘤而對(duì)正常細(xì)胞沒有傷害。早些時(shí)候的一個(gè)類似APC療法Provenge（sipuleucel-T，體外擴(kuò)張APC）被批準(zhǔn)用于前列腺癌，最近這個(gè)產(chǎn)品被引入中國(guó)。

Prophage G-200也是利用患者特異的腫瘤新抗原，但用熱休克蛋白而不是APC在體外與這些抗原結(jié)合，然后把熱休克蛋白/新抗原復(fù)合物作為抗原回輸給患者。這類所謂支架蛋白的主要功能是與其它蛋白結(jié)合，所以是重要的免疫佐劑。Prophage G-200曾在小型臨床試驗(yàn)中顯示很好療效，GBM這個(gè)難治的腫瘤患者中值生存達(dá)到近3年。Rocapuldencel-T也曾在一個(gè)20幾人的小型試驗(yàn)中顯示驚人療效，其中5名患者生存超過5年。這也再度提醒大家小型臨床試驗(yàn)噪音較大，即使在腫瘤這樣安慰劑效應(yīng)很小的適應(yīng)癥也不可靠。

免疫療法是現(xiàn)在腫瘤新藥最熱門的方向，已經(jīng)有細(xì)胞因子IL2、預(yù)防/治療疫苗、檢查點(diǎn)抑制劑、溶瘤病毒、雙特異抗體先后上市，CAR-T也有望今年上市。但這些療法或者針對(duì)主要在腫瘤細(xì)胞表達(dá)的自體抗原、或者無選擇地激活免疫系統(tǒng)，所以限制很大。現(xiàn)在CAR-T只有CD19、BCMA等少數(shù)血液腫瘤有可以接受的治療窗口。即使這些CAR-T也風(fēng)險(xiǎn)很大，需要急救能力較高的醫(yī)院才能使用。實(shí)體瘤雖然有一些線索，但目前還沒有可靠的CAR-T或雙特異抗體靶點(diǎn)。

所以激活針對(duì)新抗原的免疫細(xì)胞療法是個(gè)很好的設(shè)想，腫瘤要成為腫瘤必須先得有部分基因變異，所以會(huì)產(chǎn)生和正常細(xì)胞不同的蛋白?，F(xiàn)在最顯眼的生物技術(shù)公司Moderna就是做這個(gè)買賣，羅氏也去年與BioNTech合作進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。但是尋找在腫瘤細(xì)胞有足夠表達(dá)、能產(chǎn)生足夠T細(xì)胞應(yīng)答新抗原的技術(shù)現(xiàn)在還不成熟，所以這個(gè)思路雖然很有吸引力，但需要多少投入才能轉(zhuǎn)化成新療法現(xiàn)在無法預(yù)測(cè)。和其它新技術(shù)一樣bad things happen to good ideas。抗體藥物、RNA藥物、納米遞送等顛覆性技術(shù)都經(jīng)歷了20-30年的艱苦開發(fā)，所以高選擇性、高度精準(zhǔn)個(gè)體化免疫療法也可能需要一個(gè)漫長(zhǎng)的成長(zhǎng)期。

來源：美中藥源（微信號(hào) meizhongyaoyuan）