發(fā)布日期：2017-04-06

現(xiàn)如今，細(xì)胞治療作為全球巨頭新寵，很可能會徹底顛覆生物制藥領(lǐng)域，就在其正處于重大科學(xué)技術(shù)革命性突破的前夕，世界各國政府、科技界、企業(yè)和公眾也高度關(guān)注細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，其廣闊的應(yīng)用前景正成為未來保障人類健康的新希望，然而細(xì)胞治療的發(fā)展之路卻任重道遠(yuǎn)，仍存在許多亟待解決的問題與發(fā)展瓶頸。單就國內(nèi)而言，產(chǎn)業(yè)鏈條不成熟的問題，正日益制約著國內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的良性發(fā)展，這些問題正是目前國內(nèi)細(xì)胞治療行業(yè)發(fā)展的桎梏所在。

關(guān)鍵的就是如何將其產(chǎn)業(yè)化，流程、物流和交付都是過程中我們需要面臨的挑戰(zhàn)。在將這些令人興奮的新療法推向市場時(shí)，我們將不得不回答三個(gè)重要問題：

1.這種療法在患者的生命延續(xù)和產(chǎn)品的有效性方面提供了什么好處？

2.新療法的成本是什么，特別是在低回報(bào)的早期階段，以及如何處理制備成本的影響？

3.作為一項(xiàng)產(chǎn)業(yè)，我們?nèi)绾文芴峁┧璧闹委熂?xì)胞，例如在某些情況下細(xì)胞收集和再輸注的問題，亦或是考慮到操作的規(guī)模可能會迫使供應(yīng)商只有一個(gè)區(qū)域性生產(chǎn)基地。

面對變化莫測的傳統(tǒng)市場，關(guān)于商業(yè)、管理和倫理的全新一代醫(yī)療護(hù)理的問題仍在繼續(xù)傳播。創(chuàng)新和有效的細(xì)胞療法在研發(fā)過程中取得了重大進(jìn)展，但成本和物流的挑戰(zhàn)阻礙了該療法的商業(yè)成功。不容置疑的是，在商業(yè)化道路上，需要考慮的問題往往比傳統(tǒng)生物制藥更為復(fù)雜。但這些是制造業(yè)必須要面對的挑戰(zhàn)，為物流和生物技術(shù)流程提供解決方案。

定義細(xì)胞治療

FDA辦事處下Cellular、組織和基因治療（OCTGT）、生物制品評估和研究中心（CBER）負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞治療產(chǎn)品，人類基因治療產(chǎn)品以及與細(xì)胞和基因治療相關(guān)的一些設(shè)備。（雖然什么是設(shè)備和什么是治療之間的界限有些模糊。）

CBER（生物制品評估和研究中心）最近推出了再生醫(yī)學(xué)高級療法（RMAT），旨在幫助減少細(xì)胞治療和相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)時(shí)間。CBER主任Peter Marks 于 3 月 21 日在 FDA Voice 博客上撰寫標(biāo)題為“這不是測試：RMAT 認(rèn)定正式上線”的博文，宣布了其新的功能，解釋了其范圍：再生醫(yī)學(xué)療法定義為細(xì)胞治療、治療性組織工程產(chǎn)品、人類細(xì)胞和組織產(chǎn)品，或使用這些療法或產(chǎn)品的任何組合產(chǎn)品，用于治療、緩解、逆轉(zhuǎn)或治愈嚴(yán)重或危及生命的疾病或病癥；并且有初步臨床證據(jù)表明有潛力解決疾病或病癥未滿足的醫(yī)療需求。

其實(shí)，再生醫(yī)學(xué)并不是一個(gè)新的產(chǎn)業(yè)，早在20多年前，就開始通過在基底上生長皮膚細(xì)胞生產(chǎn)人類皮膚移植材料了。我們已經(jīng)學(xué)會了如何獲取細(xì)胞，處理細(xì)胞，固定細(xì)胞，處理生長周期，收獲細(xì)胞，并將其包裝和運(yùn)送。Genzyme是這個(gè)全新領(lǐng)域的第一個(gè)創(chuàng)新者，雖然其最初的市場確實(shí)很大，但可想而知，建立這個(gè)領(lǐng)域的任務(wù)是相當(dāng)艱巨復(fù)雜的。當(dāng)我們過渡到基因和細(xì)胞治療的時(shí)代，就不得不面臨另外的問題和爭議，甚至是細(xì)胞治療和基因治療的簡單區(qū)分。

回顧皮膚細(xì)胞產(chǎn)業(yè)，從原始皮膚細(xì)胞衍生的人類皮膚移植物和源自（人類）干細(xì)胞的皮膚移植物之間有什么區(qū)別？您將如何對源自干細(xì)胞的非細(xì)胞組織移植進(jìn)行效價(jià)測定？借助腺病毒載體將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷和異常引起的疾病，以達(dá)到治療目的的是基因治療，使用不同的遺傳工程方法產(chǎn)生的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞是細(xì)胞療法。即使生產(chǎn)過程是相似的，但產(chǎn)品和預(yù)期的作用機(jī)制仍會存在區(qū)別。

自體療法

看好自體療法前景，一些公司紛紛投注將其作為把新療法推向市場最快，最安全的途徑。這些療法作為可靠和可重復(fù)的方式提供個(gè)性化醫(yī)學(xué)的產(chǎn)業(yè)是我們面臨的挑戰(zhàn)。在自體治療生產(chǎn)生命周期中，特定患者既是原料來源者又是消費(fèi)者，因此重點(diǎn)是每個(gè)患者的細(xì)胞收集，處理和再輸注。這迫使我們設(shè)計(jì)遠(yuǎn)程“無操作員”系統(tǒng)，并統(tǒng)一使用一次性技術(shù)和自動(dòng)化流程，scale-up/automation對于未來的成功則至關(guān)重要的。

自動(dòng)過程概念

開發(fā)自體治療生產(chǎn)和管理的全部生命周期的一些主要概念和解決方案有：

1.小容量和簡單的系統(tǒng)可以利用fixed-bed培養(yǎng)技術(shù)與現(xiàn)有的scale-up/automation解決方案，如NuncCell Factory，Octane Biotech Cocoon或Miltenyi Biotec CliniMACS Prodigy。Nunc Cell Factory是一種用于疫苗工業(yè)的堆疊二維生物反應(yīng)器系統(tǒng)，Nunc為處理商業(yè)規(guī)模數(shù)量的2D生物反應(yīng)器提供了標(biāo)準(zhǔn)的自動(dòng)化解決方案。 Octane Cocoon和Miltenyi Prodigy是人類細(xì)胞的封閉自動(dòng)化培養(yǎng)和純化系統(tǒng)。

2.開發(fā)使用封閉系統(tǒng)的過程可以減少所需潔凈室空間的數(shù)量，并減輕交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。

3.更深入地了解細(xì)胞培養(yǎng)需求，而無需常規(guī)培養(yǎng)箱即可確定如何滿足這些需求，也有助于自體療法的商業(yè)化。通過排氣過濾器和二氧化碳控制對水分流失的擔(dān)憂限制了手動(dòng)操作的幾個(gè)過程，因?yàn)榧?xì)胞系必須裝載到每個(gè)培養(yǎng)箱中。

4.在開展擴(kuò)大和自動(dòng)化過程時(shí)，需要考慮物流和數(shù)量。細(xì)胞收集和處理是一個(gè)關(guān)鍵的操作，早期的技術(shù)開發(fā)已經(jīng)產(chǎn)生了一些新的患者系統(tǒng)，如Fenwal Amicus和Terumo Spectra Optia。這些系統(tǒng)收集和處理細(xì)胞捐獻(xiàn)，因此所需的部分可以冷凍運(yùn)輸，與冷藏的全血獻(xiàn)血相比，允許的儲存時(shí)間顯著延長。

5.由于這些封裝的捐獻(xiàn)物到達(dá)制造工廠，需要建立最終成為個(gè)體化批次的管理。處理系統(tǒng)和文檔可能需要模擬或利用個(gè)性化電子批量記錄系統(tǒng)（EBRS）來提供保真度并保證細(xì)胞材料的質(zhì)量。該系統(tǒng)可能在收集點(diǎn)（本地或集中）可訪問，并通過整個(gè)監(jiān)管鏈（甚至聯(lián)邦快遞裝運(yùn)數(shù)據(jù)采集時(shí)間和溫度）跟蹤材料。在結(jié)束時(shí)，EBRS將驗(yàn)證路線合規(guī)性，并在重新輸注之前提供“去”或“不去”的信號。

6.條形碼閱讀器已經(jīng)成為制藥供應(yīng)鏈多年的標(biāo)準(zhǔn)，為冷鏈中的結(jié)霜問題開發(fā)了解決方法。然而，低溫能力的射頻識別（RFID）標(biāo)簽可以為最小的系統(tǒng)成本提供更簡單的解決方案。

同種異體療法

盡管從患者安全角度來看，自體療法則更為直接，特別是針對移植物抗宿主病，研究人員還開發(fā)了同種異體細(xì)胞治療方法，具體是將普通供體細(xì)胞作為一系列患者的治療來源，這一做法使得安全問題迎刃而解。而且與此同時(shí)，同種異體療法還減輕了物流負(fù)擔(dān)，因?yàn)橐慌?xì)胞可以為許多患者提供治療。然而，如果細(xì)胞擴(kuò)增數(shù)量有限，運(yùn)輸物流可能是復(fù)雜的，因?yàn)槊總€(gè)批次都需要新的供體材料。此外，每個(gè)批次的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測也是一個(gè)關(guān)鍵問題。在自體療法中，一批細(xì)胞的損失只影響一名患者，但在同種異體制造周期中，這種損失會影響許多患者。因此，自動(dòng)化、跟蹤和減少人為干預(yù)的必要性成為了過程設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵

同種異體流程概念

從流程的角度來看，誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（iPSCs）有可能支持傳統(tǒng)的cell-banking方法進(jìn)行基于人類干細(xì)胞的療法。一些同種異體療法采取不同的方法來替代使用細(xì)菌細(xì)胞進(jìn)行治療。

任何類型的同種異體療法的普遍的商業(yè)化考慮的是開發(fā)使用微載體的培養(yǎng)物。在懸浮的微載體上代替2D生物反應(yīng)器進(jìn)行培養(yǎng)顯著降低了設(shè)備的成本和資本成本，從而減少了設(shè)備占地面積的需求，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)。Lonza在這一領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛的工藝開發(fā)，并設(shè)計(jì)了可應(yīng)用于各種細(xì)胞療法的技術(shù)平臺。該平臺基于連接到微載體的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）細(xì)胞系，其中在培養(yǎng)期間灌注培養(yǎng)基，并使用切向流過濾器或kSep離心機(jī)去除和洗滌細(xì)胞。其他人也正在探索這種類型的平臺，但并沒有廣泛發(fā)表他們的發(fā)現(xiàn)。

Flow diagram of a microcarrier process

一些細(xì)胞療法通過細(xì)胞分泌物（例如，細(xì)胞因子，外來體）而不是通過細(xì)胞本身來實(shí)現(xiàn)功效。這些因素有可能比整個(gè)活細(xì)胞容易制造，并且存儲要求低。通過大型（非臺式）3D固定床生物反應(yīng)器（如Pall's iCELLis）或通過具有微載體的攪拌生物反應(yīng)器進(jìn)行灌注，可實(shí)現(xiàn)緊湊型大規(guī)模商用系統(tǒng)。

與自體治療一樣，同種異體治療的冷鏈物流也將轉(zhuǎn)移到經(jīng)銷商處理的成品冷藏箱的傳統(tǒng)模式中，以便運(yùn)送至各個(gè)銷售單位。其他需要考慮到的新問題可能包括通過醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行管理或輸注或預(yù)處理，這些過程與環(huán)境控制制造設(shè)施中的操作相同。歐盟GMP附則1和附件2的基本概念將有助于我們設(shè)計(jì)這些設(shè)施，同時(shí)確保在生產(chǎn)環(huán)境中我們的流程工作。就治療患者的強(qiáng)大價(jià)值而言，同種異體療法的操作成本是相當(dāng)?shù)偷摹?/p>

其他優(yōu)化策略

所有的細(xì)胞療法都存在一些常見的過程注意事項(xiàng)，以確保其可重復(fù)性和可靠性。培養(yǎng)基再循環(huán)可提高效率和質(zhì)量（批次均勻性），并結(jié)合在線監(jiān)測，可優(yōu)化培養(yǎng)基使用。我們期望在細(xì)胞治療過程中看到對血清功能依賴的降低，這不僅可以降低工藝成本，更重要的是可以減少流程/產(chǎn)品變異性以及病毒清除和污染的要求。

細(xì)胞療法在治療許多關(guān)鍵疾病上潛力無限。我們將其產(chǎn)業(yè)化就是通過降低患者的成本，改善這些療法的可用性，確保產(chǎn)品交付的質(zhì)量和開發(fā)實(shí)用的物流解決方案，來確定這些流程/產(chǎn)品/系統(tǒng)的長期成功。全面擴(kuò)大開發(fā)自動(dòng)化生產(chǎn)流程會在降低成本的同時(shí)改善細(xì)胞療法的物流。

參考出處

《Cell Therapy: Process Design Considerations To Support Commercialization》

來源：醫(yī)麥客（微信號 cell-culture-club）